近日，國際學術期刊《自然》評出2019年年度十大杰出論文。復旦大學魯伯塤、丁澦、費義艷團隊合作的亨廷頓病潛在新藥研究，位列其中。
值得一提的是，該論文在《自然》的發表，美國科學院院士Huda Zoghbi是其審稿人之一（文章發表后按自愿原則公開了部分審稿人的信息）。同時，在期刊邀約下，她專門為該項研究撰寫并發表了推薦文章。
這項研究究竟牛在何處，新藥可有時間表？獲得“十佳”的認可，研究團隊啥想法？解放日報·上觀新聞記者采訪魯伯塤教授。
破冰：開辟新思路，探索學科新交叉
亨廷頓病有些陌生，但是它的另一個名字“亨廷頓舞蹈癥”，常常引發好奇。作為四大神經退行性疾病之一，其臨床表現為不自主的舞蹈樣動作、認知障礙、精神異常等癥狀。由于引起該病的變異亨廷頓蛋白（mHTT）生化活性未知，無法靶向，傳統依靠阻斷劑以阻斷致病蛋白活性的方法并不適用。
復旦大學生命科學學院魯伯塤與丁澦課題組和復旦大學信息科學與工程學院光科學與工程系費義艷課題組等多學科團隊合作，開創性地提出基于自噬小體綁定化合物（ATTEC）的藥物研發原創概念，并巧妙地通過基于化合物芯片和前沿光學方法的篩選，發現了特異性降低亨廷頓病致病蛋白的小分子化合物，有望為亨廷頓病的臨床治療帶來新曙光。北京時間10月31日凌晨，相關論文以長文形式發表于《自然》主刊。
長久以來困惑學界的問題，上?？茖W家們是如何破冰的？開辟新思路是關鍵。團隊設想發明一種小分子綁定化合物ATTEC，或稱之為“小分子膠水”，能夠直瞄靶心，牢牢地將LC3及致病蛋白（或其他致病物質）黏在一起，進而將致病蛋白包裹進入自噬小體進行降解。同時，“小分子膠水”并不黏附野生型亨廷頓蛋白，使其得以安然無恙。經過篩選、純化及系列細胞實驗后，團隊共獲四個符合要求的理想化合物。
事實上，此類“小分子膠水”并不好找。若逐一對數千種化合物進行細胞分析檢驗，以從中甄別出符合理想性狀的幾種目標分子，無疑如大海撈針，這也一度成為團隊研究道路上的一大障礙。
而信息科學與工程學院光科學與工程系費義艷課題組的加盟則為“小分子膠水”的發現帶來了新的可能。該課題組發展了基于小分子芯片和免標記斜入射光反射差技術的新型高通量藥物篩選平臺，能夠快速、靈敏、無標記地從成千上萬種小分子化合物中找到與靶標蛋白結合的小分子。
課題組將近四千種小分子化合物點樣于芯片上，當靶標蛋白流過時，若它能夠與固定在芯片上的特定小分子結合，則該位置的分子層厚度增加，這一微小變化即可被光學方法（斜入射光反射差技術）靈敏檢測。采用這種新型的藥物篩選方法，課題組共找到兩種小分子，它們既能夠與LC3蛋白結合，也能夠與變異亨廷頓蛋白結合，但不與野生型亨廷頓蛋白結合。通過對具有類似結構的小分子化合物的檢測，共獲得四種可綁定LC3與變異亨廷頓蛋白的“小分子膠水”。
產業化推進：課題組正與一些醫藥投資基金洽談合作
經過一系列深入探究，團隊意識到這些小分子化合物的用武之地也許遠不止亨廷頓病這一種疾病。目前已知有九種polyQ疾病，都是由特定的含有過長polyQ的突變蛋白所導致。脊髓小腦性共濟失調Ⅲ型疾病就是一例，它是中國人群中發病率最高的polyQ疾病，臨床表現為運動的協調障礙、無法維持軀體姿勢和平衡等，可伴有突眼、腱反射亢進、面肌顫搐、肌痙攣等癥狀。團隊利用復旦大學附屬華山醫院教授王堅課題組孫一忞醫生提供的共濟失調Ⅲ型病人細胞進行了檢測，發現這些化合物均可以有效降低引起該病的變異蛋白（polyQ長度為74）水平，而不影響其野生型蛋白水平（polyQ長度為27）。
“這些化合物不僅可能對亨廷頓病的治療有效，也可能運用于其他polyQ疾??；自噬小體綁定化合物（ATTEC）這一藥物研發新概念，也有望應用于其他無法靶向的致病蛋白，甚至非蛋白的致病物質?！闭劶俺晒磥響们熬?，魯伯塤充滿期待。
“我們實驗室在進行一些類似結構化合物在共濟失調等疾病中的檢測，看是否能找到更好的藥物和更多的適應癥。另一方面，我們在跟一些醫藥投資基金洽談產業化合作事宜，后續進行候選藥物開發和臨床試驗，需要企業進行推進。我們會在學術界予以科學上的支持?！彼f。
據了解，在探索產業化可能的同時，研究人員并未止步。目前，課題組在利用類似的方法進行其他致病蛋白的篩選，剛剛完成幾個蛋白的篩選，還在進行數據分析。此外，團隊還在努力進行結構生物學的研究，探索化合物與自噬蛋白以及致病蛋白結合的模式，為進一步優化化合物和拓展化合物的用途奠定基礎。
獲評《自然》年度十大杰出論文，科學家有啥感想？